Roberto Bautista Agut đã trở thành hạt giống đầu tiên ở nội dung đơn nam phải dừng bước tại vòng 1 Mỹ mở rộng. Trong trận đấu với tay vợt chủ nhà JJ Wolf, Bautista Agut đã tỏ ra hoàn toàn lép vế trước lối đánh tấn công mạnh mẽ của đối thủ. Hạt giống số 16 nhanh chóng chịu gác vợt sau 3 set cùng tỉ số 4-6. 

Một tay vợt hạt giống khác cũng bị loại sớm là Francisco Cerundolo. Sân cứng vốn không phải là mặt sân sở trường của tay vợt người Argentina, bởi vậy, dù được đánh giá cao hơn so với cựu số 1 thế giới Andy Murray, nhưng hạt giống số 24 đã không thể hiện được nhiều và phải nhận thất bại chóng vánh sau 3 set với các tỉ số 5-7, 3-6 và 3-6.

Trong khi đó, hạt giống số 1 Daniil Medvedev đã khởi đầu hành trình bảo vệ chức vô địch của mình một cách rất thuận lợi. Tay vợt người Nga có 10 cú giao bóng ăn điểm trực tiếp, có số điểm winner gấp 3 lần so với Stefan Kozlov và bẻ thành công game cầm giao bóng của đối thủ tới 8 lần. Trận đấu khép lại sau vỏn vẹn 2 giờ đồng hồ với chiến thắng 3-0 nghiêng về Medvedev, tỉ số các set lần lượt là 6-2, 6-4 và 6-0.